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分子病理学技术在临床中应用PPT学*课件

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分子病理学在临床医学中的应用 1 分子病理学的诞生 *十几年来,医学获得了分子生物 学理论和实验的充实,建立起许多完全 崭新的临床检验方法,甚至部分替换某 些旧的传统检测方法。 从广度上-----扩大了临床观察视野 从深度上-----达到基因分析境界 分子病理学在此基础上诞生并发展 起来。分子病理学作为病理学的一个现 代分支,为国内外所公认。 2 分子病理学的发展 分子病理学的发展由始即以拥有大量 实验、技术逐日进步为特征,并彼此相辅 相成。分子生物学家不熟悉疾病,临床学 家忙于临床防治疾病,使分子生物学当代 理论和实验及时的引进、提炼并为临床诊 断、认识疾病服务,这一历史任务,落在 病理学工作者的肩上。 3 病理诊断技术 ? 经典的HE切片观察 ? 辅助技术 1、特殊染色技术 2、免疫组织化学技术 3、分子生物学技术 4 病理学历史:器官?细胞?分子(分子病理) 器官(解剖)病理学 (Organ pathology,1761):肉眼 观察 细胞(组织)病理学 (Cellular pathology,1854):L/M 观察 超微结构病理学 (Ultrastructural pathology ): E/M观察 免疫病理学 (Immunopathology):免疫组 化 分子病理学(Molecular pathology) 遗传病理学(Genetic pathology) 定量病理学(Quantitative pathology ) 5 ? 一项覆盖了9个国家和地区,1217 例病人的泛亚洲科研显示:没有相 关的靶标却接受了靶向治疗,死亡 风险将增加185%。 —— 新英格兰医学杂志.2009.9.v361(10). 6 ? “我知道每个患者不一样,而且需要 个体化治疗,但我更需要知道他们 有何不一样,如何根据这些不一样 来实施个体化治疗。” —— 一位中国临床肿瘤医生, 2009 7 分子靶向治疗的概念 ? 分子靶向治疗是指“针对参与肿瘤发生 发展过程中的细胞信号转导和其他生物 学途径的各种阻抑手段”,其治疗靶点 可以是细胞表面的生长因子受体或者细 胞内信号转导通路中的重要酶或蛋白。 ? 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分 化、分裂、凋亡、迁移、浸润、淋巴结 及全身转移过程,从DNA 到蛋白水*的 任何亚细胞分子。 8 靶向治疗与个性化治疗 ? 医学分子生物学领域的革命不断影响着 肿瘤的诊断和治疗。 ? 在规范化治疗的基础上逐步发展为个性 (体)化治疗。 ? 个性(体)化治疗的核心是靶向治疗。 ? 分子病理诊断是靶向治疗的基础。 9 基因诊断的定义 基因诊断是通过直接探查基因的存 在状态或缺陷对疾病作出诊断的方法。基 因诊断的探测目的物是DNA或RNA。 DNA----反映了基因的存在状态 RNA----反映了基因的表达状态 10 探查基因的分类 ? 内源基因----机体自身的基因 用于诊断基因有无病变 ? 外源基因-----如病毒,细菌等 用于诊断有无病原体感染 11 分子病理学诊断 ? 分子病理学理论与技术的应用,拓宽了 病理诊断的视角,发展了新的研究领域。 分子病理学诊断在指导肿瘤治疗中拥有 特殊优势,即在组织学的基础上对肿瘤 基因状态进行精细的分类和检测: 1 增加诊断的准确性、改善预后的评估, 并指导临床处理。 12 2 区别不同基因类型的病人,设计合理的 临床治疗方案。 3 增加药物的特异性和安全性,最大限度 地优化治疗。 4 识别癌症易受攻击部位的信号途径,选 择药物的靶点。 5 检测治疗中基因表达的变化,随时调整 治疗方案。 13 ? 相对于其他疾病,肿瘤临床治 疗的有效率目前仍然偏低。随着人 类基因组学、药物基因组学及肿瘤 分子生物学研究的不断深入和发展, 人们对肿瘤多成因、异质性的特点 有了更加全面的认识。个体化治疗 已经成为肿瘤临床治疗的发展方向 和最有效的手段。 14 ? 但是,如何识别具有相同肿瘤发 生部位、相同病理类型及病期的不同 患者之间存在的差异成为实施个体化 治疗的主要*4罅康牧俅惭芯亢 试验结果表明:特异肿瘤分子标志物 (靶标)是识别患者个体差异的重要 依据,实现对这些靶标的检测是实施 肿瘤个体化治疗的前提和基础。 15 用于识别肿瘤患者个体差异的靶标大致可 归纳为三类: ? 1)肿瘤治疗性药物的作用靶标: 如HER2基因拷贝数和EGFR基因突变; ? 2)肿瘤药物代谢相关的靶标: 如UGT1A1和CYP2D6等基因多态性; ? 3)肿瘤药物作用路径的相关靶标: 如KRAS基因突变和ERCC1基因mRNA表 达水*。 16 ? 随着抗肿瘤药物的不断增加以及研究的 深入,与作用路径有关的靶标越来越多。 检测也从以前的单一靶标发展为多靶标 联合进行。通过针对不同癌种的系统靶 标检测,筛选适合患者个体的药物,提 高治疗的针对性和有效率。 17 分子病理学用于基因诊断 的常用手段 原位杂交: CISH(显色原为杂交); FISH(包括单色和多色); SISH(双标,银染色)。 DNA序列分析:DNA-SEQUENCING; PCR-RFLP; PCR-SSCP; 其他: D-HPLC; 包括基因芯片、实时定量PCR、 Southern、Western等 18 常用的靶向药物 ? 美罗华(利妥昔,Rituximab) ? 赫赛丁(曲妥珠单抗,Trastuzumab) ? 帕妥珠单抗(Pertuzumab,Omnitarg) ? 格列卫(伊马替尼,Imatinib) ? 西妥昔(Cetuxamab) ? 特罗凯(厄洛替尼,Erlotinib) ? 易瑞沙(吉非替尼,gefitinib) ? 贝伐单抗(Bevacizumab) 19 靶向治疗应用较为广泛的肿瘤 ? 淋巴瘤(CD20阳性) ? 乳腺癌(HER2阳性) ? 胃肠间质瘤(CD117/CD34阳性) ? 肺癌 ? 胃肠癌


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